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Accueil > L’actualité > Médicament > Mediator® : les autorités de contrôle ont "failli à leur mission"
Publié le 17/01/2011, Dernière mise à jour le 03/10/2011
Saisie sur le cas du Mediator®, l’Inspection générale des affaires sociales (Igas) a dressé le 15 janvier, à Paris, un constat accablant pour le système d’autorisation, d’évaluation et de surveillance du médicament. Un rapport pointe les graves dysfonctionnements ayant conduit à ce scandale sanitaire. Les enquêteurs démontrent également les manipulations des laboratoires Servier pour poursuivre la commercialisation d’un médicament reconnu inutile et dangereux depuis 1999.
Des acteurs de la chaîne du médicament "anesthésiés" et "roulés dans la farine" par les laboratoires Servier, une "incompréhensible tolérance" de l’Agence du médicament à l’égard du Mediator®, de "graves défaillances du système de pharmacovigilance". C’est ce constat au vitriol qu’ont livré le 15 janvier, à Paris, les enquêteurs de l’Inspection générale des affaires sociales (Igas), à l’occasion de la présentation de leur rapport d’étape de plus de 200 pages sur le Mediator®, ce médicament commercialisé depuis 1976 par les laboratoires Servier et soupçonné d’avoir causé de 500 à 2.000 morts en France.
Une cascade de défaillances
"Le retrait du Mediator® aurait dû être décidé dès 1999", a martelé Aquilino Morelle, le chef de la mission Igas, lors de la présentation des résultats accablants de ses travaux. Or, en dépit d’alertes répétées sur la dangerosité de ce médicament, il aura fallu attendre encore dix ans pour qu’en novembre 2009, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) ne se décide à suspendre ce produit responsable de valvulopathies (atteintes des valves cardiaques) et d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), deux affections aux conséquences mortelles.
A l’origine de ce drame sanitaire, une cascade de défaillances au sein même du système d’autorisation et de surveillance du médicament, mais aussi "très largement le comportement et la stratégie des laboratoires Servier". Pendant trente-cinq ans, le fabricant est intervenu "sans relâche auprès des acteurs de la chaîne du médicament pour pouvoir poursuivre la commercialisation du Mediator®, et pour en obtenir la reconnaissance en qualité de médicament antidiabétique".
Aussi loin que l’on remonte dans l’histoire de ce médicament, apparaît en effet la volonté de ce laboratoire de masquer la véritable nature pharmacologique du Mediator®. La molécule de ce médicament, le benfluorex, appartient en effet à la classe des fenfluramines, un dérivé de l’amphétamine doté d’un fort pouvoir anorexigène et déjà commercialisé en France par les laboratoires Servier sous le nom de Ponderal®.
Un anorexigène qui ne dit pas son nom
Or, très vite, le laboratoire s’emploie à distinguer, sans aucune validation scientifique, la fenfluramine de l’amphétamine. Pire, il met en avant une supposée "originalité" pharmacologique du benfluorex par rapport au groupe des dérivés fenfluraminiques. "Au moment où le benfluorex va être mis sur le marché, la préoccupation des laboratoires Servier est de présenter ce médicament comme ce qu’il est peut-être – un adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du diabète de type 2 – et non comme ce qu’il est à coup sûr – un puissant anorexigène", dénoncent les enquêteurs de l’Igas.
Cette manipulation de "la firme", comme la nomment les auteurs du rapport, "contribuera à faire oublier au plus grand nombre les données pharmacologiques de base". Le Mediator® aurait ainsi, selon Servier, les propriétés anorexigènes des fenfluramines mais de manière "très faible et tout à fait accessoire par rapport aux propriétés métaboliques de ce produit" et, surtout, sans en présenter la toxicité !
Cette stratégie va être "payante". Quand, en 1995, la dangerosité des fenfluramines et des anorexigènes est établie – notamment en raison de l’apparition de cas d’HTAP – et leur prescription restreinte puis interdite (1997), le Mediator® passe entre les mailles du filet, l’Agence du médicament, devenue depuis l’Afssaps, ne le considérant pas comme un anorexigène. Conséquence de cette "erreur de raisonnement pharmacologique" : "une première occasion manquée", qui sera suivie de nombreuses autres, comme le démontrent les enquêteurs de l’Igas.
Négligences en série
Toujours en 1995, à l’occasion d’un réexamen du Mediator® par l’Afssaps, celle-ci confirme une décision déjà prise en 1987, à l’époque par la Direction de la pharmacie du ministère de la Santé, mais qui n’a, de manière inexpliquée, jamais été appliquée : seule l’indication relative aux hypertriglycéridémies est maintenue.
L’autre indication du Mediator®, comme adjuvant au régime chez les diabétiques en surcharge pondérale, n’est pas retenue. "Néanmoins, constate l’Igas, l’Agence ne modifie pas formellement l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et l’indication relative au diabète perdure." Lorsqu’enfin, en 1997, cette modification de l’AMM intervient, "elle sera de façon incompréhensible annulée le 5 juin 1997. La firme recevra un courrier l’autorisant à maintenir la seconde indication".
Dans le même temps, les prescriptions hors AMM se multiplient. Le Mediator® est, dans 20% des cas, prescrit comme médicament anorexigène dans le cadre de régimes amaigrissants. Mais les alertes répétées sur le mésusage du benfluorex sont régulièrement ignorées. De même que les cas de valvulopathies aortiques et d’HTAP notifiés par les professionnels de santé via les comités régionaux de pharmacovigilance (CRPV).
De 1995 à 2005, le comité technique de pharmacovigilance de l’Afssaps aborde à de nombreuses reprises le dossier du benfluorex sous différents angles : dangerosité potentielle en tant que fenfluramine, existence d’un mésusage, effets indésirables… Pourtant, pendant dix ans, l’hypothèse d’un retrait de ce médicament "ne sera pas inscrite à l’ordre du jour de la Commission nationale de pharmacovigilance en dépit de 17 réunions du comité technique de pharmacovigilance" sur ce sujet, constate la mission de l’Igas.
Une structure "lourde" et "peu réactive"
Ni le retrait du produit des marchés italien et espagnol sur décision du laboratoire, en 2003, ni l’attribution à deux reprises (1999 et 2006) d’un service médical rendu insuffisant (SMRI) par la Commission de la transparence n’affectent la trajectoire du Mediator® sur le marché français.
Le rapport de l’Igas égrène ainsi minutieusement la chronologie des graves dysfonctionnements qui, à tous les niveaux, jalonnent la vie de ce produit à "très faible efficacité thérapeutique", jusqu’à sa suspension en novembre 2009 et son retrait du marché le 20 juillet 2010 : inscription du dossier benfluorex en "questions diverses" et non à l’ordre du jour des réunions de la Commission nationale de pharmacovigilance, notes d’alerte au directeur de l’évaluation de l’Afssaps restées sans réponse, négligence vis-à-vis des cas de valvulopathies signalés par des professionnels de santé, restrictions d’indications invisibles car non accompagnées d’un avis aux médecins, présence d’un représentant du Leem, le syndicat de l’industrie pharmaceutique, dans les commissions de l’Afssaps…
C’est au final une structure "lourde", "lente", "peu réactive", "figée" et "empêtrée dans des procédures juridiques complexes" que mettent en cause sans complaisance les inspecteurs de l’Igas. Au terme de sa présentation, Aquilino Morelle a plaidé, à la lumière de ce cas emblématique, pour une réforme en profondeur d’un dispositif de pharmacovigilance qui "a failli à sa mission" et malade de ses conflits d’intérêts.
Sabine Dreyfus
Le Dr Aquilino Morelle (au premier plan), coordonnateur de l’enquête sur le Mediator®, présente son rapport aux côtés des autres inspecteurs généraux des affaires sociales et membres de la mission. Pour lire le rapport de l'Igas, cliquer ici.
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) est l’accord donné à un laboratoire de commercialiser un médicament. En cas de procédure européenne, c’est l’Agence européenne du médicament (EMA), dont le siège est à Londres, qui la délivre. En France, elle est accordée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), après avis favorable de sa Commission d’autorisation de mise sur le marché. Cette commission est chargée d’évaluer le rapport bénéfices-risques du médicament en fonction des études cliniques fournies par le laboratoire. Elle est composée de 38 membres, dont 3 membres de droit (les directeurs généraux de la Santé, de l’Afssaps et de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale), les représentants des commissions placées auprès du ministère de la Santé et compétentes en matière de médicament (Commission de la transparence, Commission de pharmacovigilance…), et des membres choisis en raison de leur compétence scientifique.
La Commission de la transparence : composée de médecins, de pharmaciens, de spécialistes en méthodologie et en épidémiologie, cette commission, rattachée à la Haute Autorité de santé (HAS), se réunit au moins deux fois par mois. Elle est chargée d’évaluer l’utilité médicale des produits de santé en mesurant le service médical rendu (SMR) et l’amélioration du service médical rendu (ASMR) d’un médicament, c’est-à-dire son intérêt par rapport aux thérapeutiques déjà existantes. Elle donne un avis en vue de son éventuel remboursement par l’assurance maladie.
Le Comité économique des produits de santé (CEPS) : après avis de la Commission de la transparence, le CEPS, placé sous l’autorité conjointe des ministres chargés de la Santé, de la Sécurité sociale et de l’Economie, fixe le prix des médicaments et le tarif des dispositifs médicaux après négociation avec le fabricant. Le médicament est ensuite inscrit au remboursement après fixation du taux de remboursement sur décision de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (Uncam).
La Commission nationale de pharmacovigilance : au sein de l’Afssaps, cette commission assure la surveillance et la prévention des risques d’effets indésirables liés aux médicaments après leur mise sur le marché. Elle se réunit tous les deux mois. Elle recueille les effets indésirables des médicaments signalés par les 31 centres régionaux de pharmacovigilance répartis sur le territoire ou par les industriels eux-mêmes. Elle procède alors à une réévaluation des médicaments et évalue notamment l’imputabilité des effets. Elle donne un avis au directeur général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments et produits. C’est lui qui, en dernier ressort, peut décider de suspendre, de restreindre ou de retirer une AMM.
Sabine Dreyfus
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